Suivi en ligne d’une étape de précipitation sur équipement petite échelle par conductivité et modèle mathématique

Online monitoring of a precipitation step on scale down model by conductivity and mathematical model

Manufacturing Sciences, Analytics and Technology (MSAT) department, Sanofi, Marcy l’Etoile, France

^* Julian.LOPEZ-BRIJALDO@sanofi.com

Résumé

Dans le cadre de ses activités d’amélioration continue de production de produits pharmaceutiques, les équipes MSAT d’industrialisation de Sanofi suivent en permanence les procédés de production pouvant être améliorés. Une étape de précipitation a été identifiée comme une opération unitaire qui induit une variabilité sur les caractéristiques physicochimiques d’un produit fabriqué par Sanofi.

Cette précipitation est opérée en ajoutant un non-solvant en semi-batch dans une cuve agitée en chambre froide. Son mécanisme d’action est basé sur des interactions électrostatiques entre le cation d’un sel présent dans le milieu et le produit d’intérêt, un polyoside de charge négative. La précipitation du produit est obtenue par la différence de solubilité générée par l’action du non-solvant ajouté et la neutralisation de la charge du polyoside avec le contre-ion dérivé de la dissociation du sel. Ces molécules forment un complexe instable qui s’agrège et sédiment, permettant ainsi la séparation des phases. Le produit d’intérêt est alors récupéré pour être traité dans la suite du procédé de production, la phase liquide est éliminée.

La conception d’un modèle réduit (scaled-down) de 2 L représentatif de l’installation de production, un plan d’expérience, le choix d’une technologie de suivi du procédé, ainsi qu’une modélisation de la cinétique de la réaction ont été conçus dans le but d’investiguer l’impact de deux paramètres opératoires sur la vitesse de précipitation : le débit et la température d’alimentation du non-solvant.

La dynamique du système a été suivie avec l’intégration des sondes de conductivité électrique et de température in-situ. Etant donné que le non-solvant ne libère pas d’ions, et que la concentration ionique dans le milieu diminue sous la double action de la dilution générée par le volume de non-solvant ajouté et de la consommation des ions qui précipitent, la conductivité au sein du milieu diminue au cours de la réaction.

Pour la construction du modèle mathématique, on considère que le taux de conversion calculé à partir de la conductivité est liée à l’avancement de la transformation de phase. Ensuite, on utilise le modèle cinétique d’Avrami (ou modèle de JMAK), pour réaliser l’identification des paramètres cinétiques, k et n.

La valeur de n pour l’intégralité des tests réalisés nous permet d’identifier qu’il s’agit d’un taux de transformation constant de premier ordre, quel que soit le scenario. On observe que la température d’introduction du non-solvant ne semble pas avoir d’impact sur l’avancement de la transformation de phase parmi la plage de températures testés. De fait, ces 5 essais indépendants confortent la reproductibilité du modèle à petite échelle. T1 < T2< T3< T4 < T5, et T1=T5-20°.

En revanche, étant donné que le débit d’alimentation du non-solvant est directement proportionnel à la vitesse de précipitation, on a pu trouver une corrélation linéaire entre le débit et le paramètre de vitesse k du modèle d’Avrami. De cette façon, la transition de phase en fonction du débit pourrait être représentée comme une extension du modèle d’Avrami.

Abstract

As part of its continuous improvement of pharmaceutical production activities, Sanofi MSAT teams continuously monitor production processes that can be improved. A precipitation step has been identified as a unit operation that induces variability on the physicochemical characteristics of a product manufactured by Sanofi.

This semi-batch precipitation is carried out by adding a non-solvent in a stirred tank in a cold room at a regulated temperature. Its mechanism of action is based on electrostatic interactions between the cation of a salt present in the medium and the product of interest, a polysaccharide of negative charge. The precipitation of the product is obtained by the difference in solubility generated by action of the non-solvent added and the charge neutralization of the polysaccharide by consuming its counterion derived from the complete dissociation of the salt. These molecules form an unstable complex that aggregates and sediments, thus allowing the separation of phases. The product of interest is then recovered to be processed in the rest of the production process; the liquid phase is eliminated.

The design of a 2 L scaled-down model representative of the industrial scale, a design of experiences, the choice of an analytical monitoring technology, as well as the modeling of the reaction kinetics, were designed to investigate the impact of two operating parameters on the precipitation rate: the flow rate and supply temperature of the non-solvent.

The dynamics of the system were monitored with the integration of both in-situ an electrical conductivity and temperature probes. Since the non-solvent does not release ions, and since the medium’s ionic concentration decreases under the dual action of the dilution brought by increasing volume of non-solvent added and the consumption of precipitating ions, the conductivity within the medium decreases during the reaction.

For the construction of the mathematical model, it is considered that the conversion rate calculated from conductivity is directly related to the progress of the phase transformation. The Avrami kinetic model (or JMAK model) was used to identify the kinetic parameters, k and n.

The value of the order of the reaction, n, for all the experiences carried out allows us to identify a first-order transformation rate. It was observed that the non-solvent supply temperature does not seem to have an impact on the progress of the phase transformation among the temperature range tested. In fact, these 5 independent experiences reinforce the reproducibility of the scaled-down model. T1 < T2 < T3 < T4 < T5, and T1 = T5-20°.

On the other hand, the feed rate of non-solvent has a greater impact. Since the feed rate is directly proportional to the precipitation rate, a linear correlation between the flow rate and the parameter k was found. Therefore, the phase transition could be represented as an extension of the Avrami model by introducing the non-solvent feed rate.