Modélisation d’une étape de filtration tangentielle pour optimiser le développement d’un procédé de biomédicament

Modeling a tangential filtration step to optimize the development of a biopharmaceutical process

¹ Manufacturing Sciences, Analytics and Technology (MSAT) department, Sanofi, Marcy l’Etoile, France
² CMC development and supply vaccine, Sanofi, Toronto, Canada

^* Auteur correspondant: polina.kurbatova@sanofi.com

Résumé

La filtration à flux tangentielle (TFF), parfois appelée filtration à flux croisés, est une technique de séparation couramment utilisée dans les applications biopharmaceutiques. Dans la filtration tangentielle, une membrane sert à retenir sélectivement certains composés en fonction de leur taille. Les processus membranaires sont utilisés pour stériliser, pour récolter la biomasse après la fermentation ou pour séparer ou concentrer des produits. Le système de flux tangentiel se caractérise par une vitesse de circulation élevée entraînée par la pression, tangentielle à la surface de la membrane afin de réduire l’encrassement et la formation de gâteau, qui ont un impact considérable sur la résistance du fluide à travers la membrane. Les composés qui traversent la membrane forment le flux de perméat, tandis que ceux qui sont retenus forment le flux de rétentat.

Le traitement en aval d’un bioprocédé (le downstream process) implique généralement une ou plusieurs étapes d’ultrafiltration/diafiltration (UF/DF), l’une des applications les plus largement utilisées de la TFF. Une étape d’UF/DF se compose d’une première séquence de diminution du volume (ultrafiltration) à quantité de composé d’intérêt fixe, puis d’une étape à volume constant afin de remplacer un tampon par un autre. L’objectif d’une étape UF/DF est principalement de réduire les volumes de lots et d’échanger les tampons avant la formulation finale.

Les modèles computationnels basés sur une description mécanistique des phénomènes et des relations empiriques peuvent être utilisés pour accélérer le développement des procédés et faciliter l’exploration de l’espace de conception (design space) tel que défini par les autorités de santé (ICH Guideline Q8 – European Medicine Agency). La modélisation de la filtration tangentielle repose sur le bilan des concentrations des composants dans le réservoir, dans le perméat et dans le rétentat pour chaque composé. Ce bilan prend en compte la quantité de composé qui sort dans le perméat et la quantité qui entre en ajoutant un tampon. Ce bilan est adapté aux étapes d’ultrafiltration et de diafiltration. Le flux de perméat est modélisé comme une fonction de la pression transmembranaire (TMP) et de la résistance en utilisant la loi de Darcy. La résistance au flux à travers la membrane pour l’étape de la concentration est décrite comme une fonction du volume alimenté cumulatif envoyé à la membrane, de la pression transmembranaire et du débit d’alimentation. La résistance au flux à travers la membrane pour l’étape de la diafiltration est décrite comme une fonction de la masse des impuretés dans le rétentat et du volume traversant la membrane pendant l’étape de concentration. La partition de chaque composant entre le rétentat et le perméat est modélisée à travers le coefficient de rétention. Cette modélisation est réalisée dans le logiciel gPROMS FormulatedProducts, développé par Siemens.

Dans le cadre du développement d’une étape UF/DF pour un nouveau biomédicament, des expériences ont été réalisées afin de recueillir des données réelles permettant de calibrer le type de modèle mécanistique décrit cidessus. Des paramètres mesurables, dans ce cas le débit de perméat, la pression transmembranaire et les concentrations de composés d’intérêts sont utilisés pour calibrer le modèle de membrane et estimer les paramètres non mesurables des fonctions empiriques des résistances pour les étapes d’ultrafiltration et de diafiltration. Ensuite, le modèle a été validé avec d’autres jeux d’expériences indépendants. Une analyse globale du système est réalisée afin d’explorer et de déterminer les paramètres de fonctionnement optimaux. Cette analyse repose sur un nombre important de simulations faisant varier les paramètres procédés. L’impact de la TMP, du débit d’alimentation et du volume final après la phase de concentration sur la durée du processus est étudié. L’approche par modélisation de la TFF permet une meilleure compréhension du module, le réglage des paramètres de fonctionnement, l’optimisation de la durée d’étape, aide à définir l’espace de conception pour l’approche QbD (Quality by Design), le passage à l’échelle et à limiter le nombre de tests.

Abstract

Tangential Flow Filtration (TFF), sometimes called cross flow filtration, is a separation technique commonly used in biopharmaceutical applications. In tangential filtration, a membrane is used to selectively retain certain compounds according to their size. Membrane processes are used to sterilize, harvest biomass after fermentation, or separate or concentrate products. The tangential flow system is characterized by a high circulation speed driven by pressure, tangential on the surface of the membrane to reduce fouling and cake formation, which have a considerable impact on the resistance through the membrane. Compounds that pass through the membrane form the permeate flow, while those that are retained form the retentate flow.

The downstream processing of a bioprocess usually involves one or more ultrafiltration/diafiltration (UF/DF) steps, one of the most widely used applications of TFF. A UF/DF step consists of a first volume reduction sequence (ultrafiltration) at a constant quantity of compound of interest, then a step at constant volume to replace one buffer with another. The objective of a UF/DF step is mainly to reduce batch volumes and exchange buffers before the final formulation.

Computational models based on a mechanistic description of phenomena and empirical relationships can be used to accelerate process development and facilitate the exploration of design space as defined by health authorities (ICH Guideline Q8 – European Medicine Agency).

Tangential filtration modelling is based on the assessment of concentrations of components in the tank, permeate, and retentate for each compound. This assessment considers the amount of compound that comes out in the permeate and the amount that enters by adding a buffer. This assessment is adapted to the ultrafiltration and diafiltration steps.

The permeate flow is modeled as a function of transmembrane pressure (TMP) and resistance using Darcy’s law. The resistance to flow through the membrane for the concentration step is described as a function of the cumulative volume sent to the membrane, transmembrane pressure, and feed rate. The resistance to flow through the membrane for the diafiltration step is described as a function of the mass of impurities in the retentate and the volume passing through the membrane during the concentration step. The partition of each component between the retentate and the permeate is modeled through the retention coefficient. This modelling is carried out in the gPROMS Formulated Products software, developed by Siemens.

As part of the development of a UF/DF step for a new biopharmaceutical, experiments were carried out to collect real data to calibrate the type of mechanistic model described above. Measurable parameters, in this case permeate flow, transmembrane pressure, and concentrations of compounds of interest are used to calibrate the membrane model and estimate the non-measurable parameters of empirical resistance functions for the ultrafiltration and diafiltration steps. Then, the model was validated with other independent experiment sets.

A global system analysis is performed to explore and determine optimal operating parameters. This analysis is based on a significant number of simulations that vary the process parameters. The impact of TMP, feed rate and final volume after the concentration phase on the duration of the process is studied. The TFF modelling approach allows to better understand the module, to optimize the operating parameters, to help to define the design space for the QbD (Quality by Design) approach, to scale the process and to limit the number of physical experiments.